Alzheimer: El impulso errático de la necesidad

Alois Alzheimer fue un neuropsiquiatra alemán cuya investigación revolucionó la comprensión de las enfermedades neurodegenerativas. Nació el 14 de junio de 1864 en Kaufbeuren, Alemania, y falleció joven, el 19 de diciembre de 1915 en Breslau, entonces Alemania (ahora Wrocław, Polonia). Es reconocido principalmente por haber descrito por primera vez la enfermedad que lleva su nombre. A principios del siglo XX, mientras trabajaba en un hospital psiquiátrico, Alzheimer se encontró con una paciente de 51 años, Auguste Deter, que presentaba una serie de síntomas inusuales: pérdida de memoria, desorientación y cambios en su personalidad. Intrigado por el caso, Alzheimer realizó una exhaustiva investigación de la señora Deter, tanto clínica como post-mortem. Sus hallazgos fueron sorprendentes: En el cerebro de Deter, Alzheimer observó la presencia de placas amiloides y ovillos neurofibrilares, características patológicas que nunca antes se habían descrito. Estas estructuras anormales se encuentran en el cerebro de las personas con demencia y están asociadas con la muerte de las células nerviosas.

En 1906, Alzheimer presentó sus hallazgos en la XXXVII Conferencia de Psiquiatría del Sudoeste Alemán, en un artículo titulado Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde (Sobre una enfermedad específica de la corteza cerebral). En este trabajo, describió por primera vez el caso de Auguste Deter y las características neuropatológicas que había observado. En esta obra seminal, Alzheimer no solo describió los síntomas clínicos de la enfermedad, sino que también estableció una conexión entre estos síntomas y los cambios patológicos observados en el cerebro. Este trabajo sentó las bases para futuras investigaciones en el campo de las enfermedades neurodegenerativas. Aunque en su tiempo el trabajo de Alzheimer no recibió la atención que merecía, hoy en día es considerado uno de los pioneros en el campo de la neurociencia. La enfermedad de Alzheimer, como la bautizó Emil Kraepelin en su Lehrbuch der Psychiatrie  en una edición de comienzos de siglo -hablando de la dementia praecox– es una de las formas más comunes de demencia y afecta a más de 50 millones de personas en todo el mundo. Sus características principales son la pérdida progresiva de la memoria, la disfasia, la dispraxia, los cambios de personalidad y carácter y el declive funcional psicomotriz. Las características neuropatológicas son los depósitos de proteína β-amiloide en las placas seniles extracelulares, los ovillos neurofibrilares intracelulares, la pérdida gradual de neuronas y la desarborización dendrítica y la astrogliosis.

«La enfermedad de Alzheimer es una de las formas más comunes de demencia y afecta a más de 50 millones de personas en todo el mundo. Sus características principales son la pérdida progresiva de la memoria, la disfasia, la dispraxia, los cambios de personalidad y carácter y el declive funcional psicomotriz»

En los últimos 100 años, se han publicado 217.790 artículos sobre el Alzheimer y solo se han aprobado ocho fármacos para su tratamiento, siete en Occidente (aprobados por la FDA) (Tacrina, introducida en 1945 como un agente anticolinesterásico eficaz y aprobada para el tratamiento del Alzheimer en 1993; Donepezilo, 1996; Rivastigmina, 2000; Galantamina, 2001; Memantina, 2003; Aducanumab, 2021; Lecanemab, 2023) y uno (Huperzina A, 1994) en China. Estos fármacos pertenecen a tres categorías farmacológicas diferentes: inhibidores de la acetilcolinesterasa (Tacrina, Donepezilo, Rivastigmina, Galantamina), antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) (con actividad antiexcitotóxica relacionada con el glutamato) (Memantina) y anticuerpos monoclonales antiamiloide (Aducanumab, Lecanemab). La tacrina se retiró del mercado en 2013 debido a su hepatotoxicidad. Se espera que un nuevo anticuerpo monoclonal (Donanemab) se introduzca en el mercado en 2024. Pasaron 20 años entre la introducción de la memantina y la aprobación de Aducanumab, sin ninguna novedad farmacológica en medio.

Aproximadamente el 60% de los pacientes con demencia toman más de 10 medicamentos al día. El gasto farmacéutico en la enfermedad de Alzheimer representa entre el 15 y el 30% de los costos directos asociados con la enfermedad. En 2020, la Asociación de Alzheimer estimó que los costos totales de atención médica para el Alzheimer y otras demencias en los EE. UU. fueron de $ 305 mil millones, con $ 51 mil millones atribuidos a costos farmacéuticos directos. El costo total de la demencia en Europa se estimó en 250 mil millones de euros en 2018, con aproximadamente 10-15 mil millones de euros atribuidos a gastos farmacéuticos. El gasto farmacéutico por enfermedad de Alzheimer en Japón se estimó en alrededor de $ 1.5 mil millones anuales. Según un informe de investigación de mercado, el mercado mundial de medicamentos para el Alzheimer se valoró en aproximadamente $ 6.7 mil millones en 2020, con contribuciones significativas de los EE. UU., la UE y Japón.

«Aproximadamente el 60% de los pacientes con demencia toman más de 10 medicamentos al día. El gasto farmacéutico en la enfermedad de Alzheimer representa entre el 15 y el 30% de los costos directos asociados con la enfermedad. El costo total de la demencia en Europa se estimó en 250 mil millones de euros en 2018»

Este fracaso histórico en la investigación de la enfermedad de Alzheimer, especialmente en el campo terapéutico, requiere un replanteamiento de los objetivos. Los medicamentos actuales se centran en dos componentes patogénicos de la enfermedad: (i) los inhibidores de la acetilcolinesterasa tienen como objetivo aumentar la neurotransmisión colinérgica basándose en la suposición de un déficit colinérgico responsable del deterioro de la memoria; (ii) y los anticuerpos monoclonales representan una modalidad de inmunoterapia para limpiar los depósitos de proteína β-amiloide (Aβ) presentes en las placas seniles que inundan los cerebros de los pacientes con Alzheimer. En ambos casos, el abordaje de la enfermedad es parcial e incorrecto. La patogénesis de la enfermedad de Alzheimer es mucho más compleja.

Los diversos factores de riesgo que configuran cascadas patogénicas convergentes, con reflejo fenotípico en el Alzheimer, incluyen: (i) factores genéticos: se han identificado más de un centenar de genes defectuosos asociados a la enfermedad de Alzheimer en el genoma humano; el 60% de los pacientes con Alzheimer son portadores de más de 10 variantes patogénicas; y la carga genética anticipa la edad de riesgo, acelera el curso de la enfermedad y condiciona la respuesta al tratamiento farmacológico; (ii) factores epigenéticos: multitud de cambios en el epigenoma (metilación del ADN, aberraciones en la cromatina e histonas, disfunción del ARN no codificante) contribuyen a alterar la expresión de genes que pueden conducir a una neurodegeneración cerebral prematura; (iii) componente cerebrovascular: más del 80% de las demencias en personas mayores de 70 años presentan una clara afectación cerebrovascular, confiriendo a la demencia el carácter de una entidad clínica mixta; (iv) amiloidopatía: la enfermedad de Alzheimer es una amiloidopatía cerebral con expresión fenotípica de depósitos extracelulares de Aβ en placas seniles que se acumulan a lo largo de la enfermedad; (v) tauopatía: la enfermedad de Alzheimer muestra un componente tauopático representado por ovillos neurofibrilares intraneuronales (NFT), resultantes de la hiperfosforilación de la proteína Tau; (vi) neuroinflamación relacionada con neurogliopatía; (vii) disfunción glinfática: daño cerebral degenerativo coexistente con enfermedad cerebral de vasos pequeños que, asociadas con la disfunción glinfática, contribuyen a la neurodegeneración y al deterioro cognitivo; (viii) mitocondriopatía: alteraciones en la función mitocondrial alteran el metabolismo energético de las neuronas; (ix) estrés oxidativo: la génesis de especies reactivas de oxígeno (ROS), con formación de radicales libres y peroxidación lipídica, induce reacciones oxidativas que dañan las neuronas; (x) alteraciones lipídicas y disrupción de los llamados “lipid rafts”: cambios en la estructura y composición de las membranas neuronales se convierten en puntos necropáticos que alteran la función de los receptores de membrana y la comunicación interneuronal; (xi) disfunción neurotrófica: fallo en los sistemas de reparación del daño neuronal debido a un déficit de factores neurotróficos; y (xii) déficits de neurotransmisión: la pérdida neuronal, el daño axonal y la desarborización dendrítica reducen la comunicación interneuronal debido al fallo de varios sistemas de neurotransmisión (acetilcolina, norepinefrina, dopamina, serotonina, histamina, glutamato, GABA, neuropéptidos).

«Durante la última década, se han testado más de 10.000 nuevos compuestos con potencial acción sobre algún componente patogénico del Alzheimer, así como más de 1.000 fármacos con potencial función multidiana; sin embargo, desafortunadamente, ninguno de estos productos ha demostrado el nivel de eficacia adecuado»

Ante el fracaso de las limitadas formas actuales de intervención terapéutica, una vieja escuela de pensamiento sugiere pasar de la monoterapia a la politerapia y/o desarrollar nuevos tratamientos con fármacos multidiana que actúen sobre diferentes dianas implicadas en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer. Aunque esta sigue siendo una forma parcial de abordar la enfermedad, puede representar un ligero avance en la búsqueda de mejores soluciones terapéuticas hasta que se descubran de forma incontrovertible las causas primarias de la enfermedad.

Durante la última década, se han testado más de 10.000 nuevos compuestos con potencial acción sobre algún componente patogénico del Alzheimer, así como más de 1.000 fármacos con potencial función multidiana; sin embargo, desafortunadamente, ninguno de estos productos ha demostrado el nivel de eficacia adecuado para merecer entrar en la fase clínica.

Los fármacos multidiana (multi-target)(MT) para la enfermedad de Alzheimer tienen como objetivo abordar la naturaleza compleja y multifactorial de la enfermedad actuando sobre múltiples vías patológicas. Este enfoque tiene el potencial de ofrecer beneficios más integrales en comparación con las terapias de un solo objetivo, que pueden ser limitadas en su eficacia debido a la intrincada patología de la enfermedad de Alzheimer.

«La enfermedad de Alzheimer es la muerte prematura de las neuronas. En condiciones normales, las neuronas están dotadas genómicamente para vivir más de 100 años, por longevidad de especie; pero en el Alzheimer empiezan a morir cuando el cerebro deja de madurar alrededor de los 30 años de edad»

Mientras la ciencia debate en una dirección, políticos, industria farmacéutica y lobbies de poder tiran en otra dirección, presionando a la FDA para que se aprueben de forma acelerada -incurriendo en los mismos errores que se cometieron con las vacunas anti-COVID- los anticuerpos monoclonales de moda contra el Alzheimer, asumiendo erráticamente que la causa principal del Alzheimer son los depósitos de proteína β-amiloide, cuando en realidad las placas seniles que acumulan amiloide son la consecuencia fenotípica de la enfermedad y no su causa primaria. La enfermedad de Alzheimer es la muerte prematura de las neuronas. En condiciones normales, las neuronas están dotadas genómicamente para vivir más de 100 años, por longevidad de especie; pero en el Alzheimer, las neuronas empiezan a morir cuando el cerebro deja de madurar alrededor de los 30 años de edad; y después de décadas de muerte neuronal progresiva, la enfermedad da síntomas en la vida adulta o en la vejez, en función de los defectos genómicos de cada paciente y la acumulación de factores de riesgo medioambientales deletéreos. Parece obvio, ante esta evidencia lógica, que lo correcto sería atajar la causa que provoca la muerte de las neuronas muchos años antes de que las neuronas mueran masivamente y se formen, en paralelo a la muerte neuronal, las placas seniles cargadas de amiloide. La obcecación por el amiloide es más política que científica y, en todo caso, es una estrategia anticuada. Por otra parte, los anticuerpos monoclonales aprobados para combatir el amiloide, aparte de ineficaces son económicamente inasumibles.

«Aducanumab fue aprobado por la FDA en 2021, pero su aprobación fue muy controvertida debido a dudas sobre su eficacia. Inicialmente, el coste anual estimado era de alrededor de 56.000 dólares estadounidenses»

El coste del tratamiento con Aducanumab y Lecanemab, los primeros fármacos modificadores de la enfermedad de Alzheimer, es un tema complejo y en constante evolución. Los factores que influyen en el coste, aparte del gasto directo en I+D, dependen de: (i) País: Los sistemas de salud de cada país tienen diferentes estructuras de precios y mecanismos de reembolso, lo que afecta significativamente el coste final para el paciente. (ii) Seguro médico: La cobertura del seguro médico, ya sea público o privado, determina la porción del coste que debe asumir el paciente. (iii) Fase de la enfermedad: El estadio de la enfermedad al iniciar el tratamiento puede influir en la dosis y duración del tratamiento, afectando así el coste total. (iv) Administración del fármaco: El método de administración (infusión intravenosa) y la frecuencia de las dosis también influyen en los costes. (v) Costes adicionales: Además del fármaco en sí, hay que considerar costes asociados como visitas médicas, pruebas de laboratorio y otros servicios sanitarios relacionados.

Aducanumab fue aprobado por la FDA en 2021, pero su aprobación fue muy controvertida debido a dudas sobre su eficacia. Inicialmente, el coste anual estimado era de alrededor de 56.000 dólares estadounidenses. Sin embargo, debido a las bajas ventas y la controversia, el fabricante redujo considerablemente el precio.

«Sin discutir sobre la honestidad de las decisiones de la FDA en EE.UU. o la EMA en Europa y el silencio cómplice de sabios oficiales y consejeros gubernamentales, la adopción de un modelo terapéutico errático no puede contribuir a incrementar la marginación y discriminación de los más desfavorecidos ni a ensanchar la desigualdad entre ricos y pobres»

Lecanemab, aunque aún no está aprobado en todos los países, ha mostrado resultados más prometedores en ensayos clínicos. Su coste se espera que sea similar al del Aducanumab, aunque el precio final aún no se ha establecido definitivamente.

El alto coste de estos fármacos plantea serias dudas sobre el acceso de los pacientes, especialmente en países con sistemas de salud menos desarrollados. Los gobiernos y las aseguradoras están debatiendo intensamente sobre si deben reembolsar estos fármacos, dados sus altos costes y las incertidumbres sobre su eficacia a largo plazo y su seguridad, pues los portadores del alelo épsilon 4 del gen de la apolipoproteína E A(POE) desarrollan efectos secundarios graves.

Sin entrar a discutir sobre la honestidad de las decisiones de la FDA en Estados Unidos o la EMA en Europa y el silencio cómplice de sabios oficiales y consejeros gubernamentales, la adopción de un modelo terapéutico errático, basado en la limpieza de β-amiloide del cerebro enfermo -una moda impuesta y alimentada por intereses ajenos a las necesidades de los pacientes- no puede contribuir a incrementar la marginación y discriminación de los más desfavorecidos ni a ensanchar la desigualdad entre ricos y pobres, entre otras cosas porque la enfermedad no sabe de clases sociales.