«A la enfermedad de Alzheimer se la vencerá atajándola antes de que las neuronas mueran, no después de que dé síntomas»

En un día tan señalado como ayer, en el que se celebró el Día Mundial del Alzheimer, el Diario de Santiago ha tenido la oportunidad de entrevistar al Dr. Ramón Cacabelos, Catedrático de Medicina Genómica, Presidente de EuroEspes y Director del Centro Internacional de Neurociencias y Medicina Genómica (www.euroespes.com). El Dr. Cacabelos es uno de los científicos de mayor reconocimiento a nivel mundial en el campo de la genómica y la farmacogenómica de las enfermedades del cerebro y uno de los que más sabe del Alzheimer, a cuyo estudio ha dedicado más de 30 años de intensa actividad científica. Entre sus colaboradores destacan el Dr. Masatoshi Takeda, con quien trabajó en Japón bajo la tutela del Dr. Tsuyoshi Nishimura, uno de los padres del Alzheimer en el mundo asiático; el Dr. Bengt Winblad, del Instituto Karolinska de Suecia; el Dr. Ezio Giacobini, en la Universidad de Ginebra; El Dr. Alen Roses, de Carolina del Norte, descubridor del gen APOE como factor de riesgo para Alzheimer, con quien realizó el primer estudio de farmacogenómica con los genes APOE y TOMM-40; y el Dr. Dmitry Goldgaber, de Stony Brook, en Nueva York, pionero en el descubrimiento de las mutaciones en el gen APP que dan lugar a los depósitos de beta-amiloide, con quien realizó el primer estudio de farmacoepigenética en el mundo con el gen de la sirtuina-2.

Dr. Cacabelos, ¿Qué impacto tiene la enfermedad de Alzheimer en la sociedad actual?

La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo progresivo que afecta principalmente a los adultos mayores y se caracteriza por deterioro cognitivo, pérdida de memoria y cambios en el comportamiento. Es la causa más común de demencia. Aproximadamente 50 millones de personas en todo el mundo viven con demencia, y el Alzheimer representa el 60-70% de estos casos. Se proyecta que esta cifra se triplicará para el año 2050 debido al envejecimiento de la población. La incidencia de Alzheimer aumenta con la edad. Se estima que la prevalencia de Alzheimer es de alrededor del 1-2% a los 65 años, aumentando al 30-50% a los 85 años. Las tasas de incidencia específicas por edad son del 0.5-1% anual a los 65-74 años (3 casos nuevos por cada 1.000 personas); del 1-2% anual a los 75-84 años (17 casos nuevos por cada 1.000 personas); y del 4% anual a los 85 años o más (38 casos nuevos por cada 1.000 personas). Entre las principales causas de muerte a nivel mundial y la tasa de mortalidad estandarizada por edad por cada 100.000 habitantes en 2021, la enfermedad de Alzheimer ocupó la octava posición en el mundo; y fue la decimonovena enfermedad entre las principales causas de tasa global de años de vida perdidos estandarizados por edad por cada 100.000 personas.

En términos económicos ¿Qué representa el Alzheimer en cualquier sistema de salud?

La enfermedad de Alzheimer supone una carga económica importante para los sistemas sanitarios y las familias. Los costes asociados a la enfermedad de Alzheimer son sustanciales y variados, y abarcan los gastos médicos directos, los costes de atención a largo plazo y los costes indirectos, como la pérdida de productividad y el cuidado informal. Los costes médicos directos incluyen el tratamiento médico (hospitalización, medicamentos, visitas al médico) y la atención a largo plazo (residencias de ancianos, vida asistida, atención domiciliaria), y los costes indirectos incluyen el cuidado informal (cuidadores familiares, pérdida de productividad) y el impacto económico (pérdida de ingresos, seguridad social y pagos por discapacidad). Los costes nacionales en los EE. UU. se estimaron en 355.000 millones de dólares, incluidos 239.000 millones de dólares en pagos de Medicare y Medicaid. Los gastos de bolsillo para las familias se estimaron en 76.000 millones de dólares. El Informe Mundial sobre el Alzheimer de 2019 estimó el coste mundial de la demencia en 1 billón de dólares en 2018. Se prevé que esta cifra se duplique para 2030 debido a la creciente prevalencia de la enfermedad. En España podríamos estar hablando de un coste medio anual por paciente de 40.000 a 60.000€, en una población de más de medio millón de afectados y quizá más de 200.000 casos sin diagnosticar correctamente.

¿Por qué podemos sufrir una enfermedad de Alzheimer?

Los factores de riesgo de la demencia incluyen la edad, la genética, el sexo (las mujeres tienen un riesgo mayor que los hombres, posiblemente debido a una mayor esperanza de vida y diferencias hormonales), el estilo de vida, los factores cardiovasculares y cerebrovasculares (tabaquismo, hipertensión, diabetes, obesidad y un estilo de vida sedentario), la educación y la reserva cognitiva (los niveles más altos de educación y la estimulación mental continua se asocian con un menor riesgo), las condiciones geográficas y económicas (mayor prevalencia reportada en países de altos ingresos, probablemente debido a mejores capacidades de diagnóstico y mayor esperanza de vida; y prevalencia creciente en países de ingresos bajos y medios debido al envejecimiento de las poblaciones, pero a menudo subregistrada debido a los recursos de atención médica y las herramientas de diagnóstico limitados).

¿Qué pasa en el cerebro de los pacientes con Alzheimer?

El fenotipo macroscópico cerebral en el Alzheimer se caracteriza por una atrofia cerebral predominantemente neocortical en las regiones fronto-parieto-temporales y el hipocampo. A nivel histopatológico, el Alzheimer muestra una pérdida progresiva de neuronas, con desarborización dendrítica, astrogliosis y reacción neuroinflamatoria con afectación de la microglía. Los hallazgos prototípicos del Alzheimer son los depósitos extracelulares de proteína beta-amiloide (Aβ) en placas seniles, resultado del procesamiento anormal de la proteína precursora de beta-amiloide (APP) y la presencia intracelular de ovillos neurofibrilares, como expresión de la hiperfosforilación de la proteína tau. Estas características histopatológicas se acompañan de alteraciones en los sistemas de neurotransmisión que regulan los circuitos de memoria en la corteza de asociación y el hipocampo, disfunción neurotrófica, reacciones excitotóxicas y fenómenos oxidativos. Además de los procesos totalmente neurodegenerativos asociados a Alzheimer, existe una acumulación progresiva de disfunciones vasculares que aumentan proporcionalmente con la edad. Este componente cerebrovascular hace que en las personas mayores de 75 años, la principal forma de demencia sea mixta, donde se superponen los componentes cerebrovascular y degenerativo.

Al ser pacientes mayores tiene que haber otras patologías que acompañan al Alzheimer ¿Cuáles son las más prevalentes?

La presencia de enfermedades concomitantes, o comorbilidades, en individuos mayores de 65 años, con demencia, es un factor significativo que afecta el manejo y los resultados de estos pacientes que requieren diversos tratamientos farmacológicos. Las comorbilidades comunes incluyen hipertensión (60-70%), diabetes (25%), enfermedad cardiovascular (30-40%), artritis (40-50%), enfermedad renal crónica (20%) y trastornos neuropsiquiátricos (30-40%).

La presencia de estas enfermedades concomitantes en pacientes con demencia obliga a instaurar una polifarmacia con el consiguiente riesgo de interacciones farmacológicas y una amplia variedad de reacciones adversas a medicamentos, lo que, a su vez, impone la necesidad de nuevos tratamientos para neutralizar los efectos adversos de la polifarmacia.

¿Cuándo debemos empezar a preocuparnos y buscar ayuda médica?

Cualquier persona puede tener problemas de memoria a cualquier edad; por lo tanto, nadie debe pensar que por tener lapsus y torpezas cognitivas a partir de los 60 años va a padecer un Alzheimer. Aparte de esto, hay multitud de pequeños problemas médicos, perfectamente previsibles y tratables, que pueden afectar nuestra memoria. En cualquier caso, la preocupación debe venir cuando los fallos de memoria son persistentes e interfieren con el normal desenvolvimiento de la vida diaria. En ese caso es fundamental establecer un diagnóstico y tratar la causa del problema de fondo.

El Dr. Ramón Cacabelos es una eminencia y un referente en esta enfermedad, que afecta a millones de pacientes en todo el mundo.

¿Se puede llegar a tiempo con un diagnóstico precoz?

Cuando aparecen los síntomas, por leves que sean, ya llegamos tarde. El fallo de memoria aparece cuando ya han muerto miles de millones de neuronas que ningún tratamiento podrá reponer porque no hay medicamento que resucite a las neuronas muertas. Nuestras neuronas, en condiciones normales, están genéticamente programadas -como especie- para vivir alrededor de 100 años. Existen unos 600 genes cuyos defectos pueden causar la muerte prematura de las neuronas; de esos 600 hay unos 100 genes que son los que aparecen más frecuentemente afectados en las personas que sufren Alzheimer; y la mayoría de los pacientes presentan más de 10 genes afectados. En estos casos, cuando se acumulan mutaciones de esta naturaleza, se produce la muerte prematura de las neuronas, y las células del cerebro empiezan a morir cuando el cerebro deja de madurar alrededor de los 30 años de edad, de forma silente. 20 o 30 años después empiezan los síntomas, cuando la extensión del daño neuronal es lo suficientemente grande como para impedir que nuestro cerebro responda con normalidad a los estímulos de la vida diaria; y así empiezan los síntomas del deterioro de la memoria, la dificultad para reconocer a la gente, la desorientación en tiempo y espacio, etc. Cuando esto ocurre, ya es tarde.

¿Qué hay que hacer entonces?

Hoy disponemos de biomarcadores genómicos y epigenéticos que nos permiten saber qué defectos tiene nuestro genoma; con lo cual podemos identificar a la población a riesgo 20-30 años antes de que la enfermedad se manifieste e implantar planes de prevención personalizados para detener el proceso de muerte neuronal o enlentecerlo lo más posible.

¿De qué tratamientos disponemos?

En los últimos 30 años se han aprobado ocho fármacos para el tratamiento del Alzheimer, siete en Occidente (Tacrina, en 1993; Donepezilo, en 1996; Rivastigmina, en 2000; Galantamina, en 2001; Memantina, en 2003; Aducanumab, en 2021; y Lecanemab, en 2023) y uno (Huperzina A, en 1994) en China. Estos fármacos pertenecen a tres categorías farmacológicas diferentes: inhibidores de la acetilcolinesterasa (Tacrina, Donepezilo, Rivastigmina, Galantamina), antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) (con actividad antiexcitotóxica relacionada con el glutamato) (Memantina) y anticuerpos monoclonales antiamiloide (Aducanumab, Lecanemab). La tacrina se retiró del mercado en 2013 debido a su hepatotoxicidad. Se espera que un nuevo anticuerpo monoclonal (Donanemab) se introduzca en el mercado en 2024. Pasaron 20 años entre la introducción de la memantina y la aprobación de Aducanumab, con un escandaloso enlentecimiento de la investigación farmacológica, que no consiguió ningún progreso en ese periodo de tiempo.

Lamentablemente, todos estos fármacos son sintomáticos y ninguno ataca la causa primaria de la enfermedad; además de poco útiles, son muy caros y no están exentos de toxicidad y, en algunos casos, complicaciones graves.

Usted ha dicho en repetidas ocasiones que los pacientes ancianos consumen un exceso de medicamentos y que la polifarmacia es un factor de toxicidad añadida; para paliar este problema ha preconizado la implantación de la farmacogenética para personalizar el tratamiento farmacológico. ¿Qué progresos hay en este campo?

Hay una regla de oro en medicina genómica que dice que a mayor número de defectos genéticos en nuestro genoma, la enfermedad aparece más temprano, tiene un curso más rápido y responde peor a los tratamientos convencionales; y a menor número de defectos genéticos, la enfermedad aparece más tarde, tiene un curso más lento y responde mejor al tratamiento. Esto no solo es aplicable al Alzheimer sino a la mayoría de las enfermedades del adulto. La eficacia y la toxicidad de los medicamentos responden a esta regla. En nuestro genoma hay una serie de genes que codifican las enzimas que metabolizan los fármacos que consumimos y las proteínas transportadoras que permiten que los fármacos penetren en el cerebro. Mutaciones en estos genes hacen que los medicamentos no se metabolicen, se acumulen y causen toxicidad, o se metabolicen en exceso y no hagan efecto; o que no penetren en el cerebro. En realidad, en la raza caucásica, sólo un 20% de la población es metabolizadora normal para la mayoría de los medicamentos de uso común. La mayoría, entre el 60 y el 80% de todos nosotros, tenemos genes defectuosos que hacen que los medicamentos que consumimos no hagan el efecto deseado. En ese grupo de personas, con un perfil farmacogenético defectuoso, la mitad de los medicamentos que consumen potencialmente pueden hacerle daño o carecer de efecto. Hoy podemos identificar, mediante el análisis del perfil farmacogenético de las personas y de la inteligencia artificial, los medicamentos que cada persona puede usar y cuales debe evitar.

¿Me está hablando de Mylogy?

Efectivamente. Mylogy es un sistema bioinformático inteligente mediante el cual una persona puede ver su perfil farmacogenético y saber qué medicamentos puede consumir y los que debe evitar, simplemente introduciendo el nombre del fármaco en su teléfono móvil, en su iPad o en su ordenador. Mylogy lee su genoma e instantáneamente le informa si el medicamento es adecuado o no para esa persona en concreto.

Sabemos que asesora a varios gobiernos en Europa, Golfo Pérsico e Iberoamérica. ¿Qué les recomienda?

Cada país tiene su propia idiosincrasia y no hay una receta universal para todos, aunque muchos comparten problemas y necesidades comunes. En el caso del Alzheimer hay una serie de recomendaciones especialmente útiles en los países más avanzados: (1) Prevención. Por difícil que resulte, nunca se podrá doblegar al Alzheimer si no se aborda el problema antes de que la enfermedad dé síntomas. Esto se consigue con la implantación de políticas de predicción en la población a riesgo con biomarcadores genómicos y epigenéticos en fases asintomáticas. (2) Diagnóstico precoz. Cuando la prevención fracasa hay que establecer pautas para un diagnóstico temprano que nos permita intervenir antes de que la muerte neuronal sea masiva y los tratamientos sean inútiles. (3) Implementación de programas de farmacogenética para la personalización del tratamiento farmacológico, con lo cual se reduciría el gasto farmacéutico en un 30% y se evitarían efectos adversos. (4) Potenciar la asistencia domiciliaria para no desubicar a los pacientes, multiplicar el gasto y dañar la economía familiar. (5) En relación con el punto anterior, evitar sembrar los países desarrollados con modelos asilares y centros custodiales. Cuando la institucionalización es necesaria, porque la gravedad de la enfermedad lo requiere o cuando las familias no pueden asumir la atención del paciente en el hogar, deben promoverse las instituciones multidisciplinares que cubran aspectos sociosanitarios y médicos que velen por la salud integral del paciente, más allá de un simple modelo custodial. (6) Crear fondos de ayuda familiar. Cuando una familia asume el cuidado de un paciente sacrifica la vida de los miembros que ejercen de cuidadores. Estas personas tienen que renunciar a su trabajo y a su realización personal; cubren necesidades permanentes; consumen recursos humanos y materiales. Igual que las familias numerosas tienen ayudas especiales; las familias con Alzheimer, que cubren más de un 60% de los costes asistenciales, deberían tener al menos recompensa fiscal y ayuda económica por el ahorro que suponen al erario público.